成分

本品主要成分为盐酸表柔比星。

性状

本品为红色或橙红色疏松块状物或粉末；有引湿性。

适应症

1、治疗恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、白血病。

2、膀胱内给药有助于浅表性膀胱癌、原位癌的治疗和预防其经尿道切除术后的复发。

规格

按C27H29NO11·HCl计（1）10mg；（2）50mg。

用法用量

1、常规剂量：表柔比星单独用药时，成人剂量为按体表面积一次60-120mg/m²，当表柔比星用来辅助治疗腋下淋巴阳性的乳腺癌患者联合化疗时，推荐的起始剂量为100-120mg/m2静脉注射，每个疗程的总起始剂量可以一次单独给药或者连续2-3天分次给药。根据患者血象可间隔21天重复使用。

2、优化剂量：高剂量可用于治疗肺癌和乳腺癌。单独用药时，成人推荐起始剂量为按体表面积一次最高可达135mg/m²，在每疗程的第1天一次给药或在每疗程的第1、2、3天分次给药，3-4周一次。联合化疗时，推荐起始剂量按体表面积最高可达120mg/m2，在每疗程的第1天给药，3-4周一次。静脉注射给药。根据患者血象可间隔21天重复使用。

3、膀胱内给药：表柔比星应用导管灌注并应在膀胱内保持一小时左右。在灌注期间，患者应时常变换体位，以保证膀胱粘膜能最大面积地接触药物。为了避免药物被尿液不适当的稀释，应告知患者灌注前12小时不要饮用任何液体。医生应指导患者在治疗结束时排空尿液。浅表性膀胱癌，表柔比星50mg溶于25至50mL生理盐水中，每周一次，灌注8次。对于有局部毒性(化学性膀胱炎)的病例，可将每次剂量减少至30mg，患者也可接受50mg每周一次共4次、然后每月一次共11次的同剂量药物膀胱灌注。医生可根据患者病情调整给药次数。

不良反应

已在不同适应症患者中进行了大量的临床试验，给予患者常规剂量和优化剂量的盐酸表柔比星。在临床试验中观察到的药物相关的严重不良事件如下所列,还包括来自上市后监测的数据。

1、感染和侵染：脓毒血症、肺炎、结膜炎、感染。

2、良性、恶性和性质未明的肿瘤（包括囊肿和息肉）：急性髓系白血病、急性淋巴细胞性白血病。

3、血液及淋巴系统异常：发热性中性粒细胞减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少、血小板减少症、贫血。

4、免疫系统疾病：过敏反应。

5、代谢及营养类异常：脱水、高尿酸血症、食欲下降。

6、眼部异常：角膜炎。

7、心脏异常：充血性心力衰竭、室性心动过速、房室传导阻滞、束支传导阻滞、心动过缓。

8、血管异常：休克、出血、动脉栓塞、栓塞、血栓性静脉炎、静脉炎、潮热、潮红。

9、呼吸系统、胸及纵隔异常：肺栓塞。

10、胃肠系统异常：胃肠道出血、胃肠道溃疡、腹泻、粘膜发炎、口腔黏膜炎、呕吐、胃肠道糜烂、胃肠痛、腹部不适、恶心、颊粘膜色、素沉着。

11、皮肤及皮下组织类异常：脱发、皮肤毒性、光敏反应、皮疹/瘙痒、皮肤病变、红斑、皮肤色素沉着过度、指甲色素沉着、荨麻疹。

12、肾脏及泌尿系统异常：色素尿。

13、生殖系统及乳腺异常：闭经。

14、全身性异常及给药部位各种反应：乏力、寒战、发热、不适。

15、各类检查：射血分数下降、转氨酶异常。

16、损伤、中毒及手术并发症：化学性膀胱炎、回忆现象。

上市后发现的ADR。

用药后1到2天尿液红染。

膀胱内给药后。

禁忌

对表柔比星过敏或者对本产品任何其他成分，或其他蒽环类或蒽二酮药物过敏的患者。

1、静脉给药禁忌：

（1）持续的骨髓抑制。

（2）严重肝损伤。

（3）心肌病。

（4）最近发作过心肌梗死。

（5）严重的心律不齐。

（6）已用过最大累积剂量表柔比星和/或其他蒽环类药物（如多柔比星或柔红霉素）或蒽二酮药物。

2、膀胱内给药禁忌：

（1）尿路感染。

（2）膀胱炎症。

（3）血尿。

注意事项

1、总论：盐酸表柔比星需要在有细胞毒化疗药物应用经验的医师指导和监测下使用。患者在使用盐酸表柔比星前，必须已从既往细胞毒化疗的急性期毒副作用（如口腔黏膜炎、中性粒细胞减少、血小板减少、全身感染等）中恢复。尽管使用剂量的表柔比星（如≥90mg/m²剂量，每3至4周重复）所引起的不良事件总体来说与使用标准剂量（<90mg/m²剂量，每3至4周重复）的表柔比星相似，但中性粒细胞减少、口腔黏膜炎/粘膜炎的严重程度可能增加。在使用高剂量表柔比星的时候，需要特别注意可能因为严重骨髓抑制引起的临床并发症。

2、心脏功能：

使用蒽环类药物会有发生心脏毒性的风险，它可以发生在早期（如：急性）或者晚期（如：延迟的）。

（1）早期（急性）事件表柔比星的早期心脏毒性主要包括窦性心动过速和/或心电图异常如非特异性的ST-T波的改变。已有报道在早期会发生快速心律失常，包括过早的心室收缩，室性心动过速，心动过缓及房室传导阻滞和束支传导阻滞等不良事件。这些不良事件的出现并不意味着会发生延迟心脏毒性，通常并不具有临床意义，不需考虑停用表柔比星。

（2）晚期（延迟）事件延迟的心脏毒性通常会在使用表柔比星治疗末期或治疗结束后的2至3个月内发生，但是也有报道会发生晚期事件（在完成了表柔比星治疗的数月至数年以后发生心脏毒性）。延迟心脏疾病通常表现为左心室射血分数（LVEF）降低和/或充血性心力衰竭（CHF）的症状如呼吸困难、肺水肿、坠积性水肿、心脏肥大、肝脏肿大、少尿、腹水、胸腔积液、奔马律等。蒽环类药物毒性导致的最严重心肌病是致命性的充血性心力衰竭，为该药的剂量累积限制性毒性。动物实验和短期人体试验表明，表柔比星的心脏毒性比它的同分异构体多柔比星小。比较性研究表明，表柔比星和多柔比星引起相同程度心功能减退的蓄积剂量之比为2:1。对目前或既往接受纵隔、心包区合并放疗的患者，表柔比星心脏毒性的潜在危险可能增加。

（3）蒽环类，尤其是多柔比星所引起的心肌病，在心电图上表现为QRS波群持续性低电压、收缩间期的延长超过正常范围（PEP/LVET），以及射血分数减低。当表柔比星总累积剂量超过900mg/m²时进展性充血性心力衰竭（CHF）的发生率明显增高，超过该累积剂量的使用需要非常小心。在使用表柔比星治疗前，需要进行心脏功能的评估，而且在整个治疗期间需要监测心脏情况，以尽可能地减少发生严重心脏功能损害的风险。在治疗期间定期监测左心室射血分数（LVEF），一旦出现心脏功能损害的表现立即停用表柔比星就可能减小发生的风险。可以运用MUGA扫描（心脏多门电路探测扫描）或者超声心动图（ECHO）对心脏功能进行反复的量化评估（对LVEF的评估）。推荐在基线的时候进行心电图、MUGA扫描或者ECHO检查，特别适合于那些具有心脏毒性高危风险因素的患者。应反复进行MUGA扫描或ECHO检查以评估左心室射血分数，尤其是在使用高累积剂量蒽环药类时。这种评估技术在随访期间也应坚持使用。当表柔比星总累积剂量超过900mg/m²时有引起原发性心肌病的风险，超过该累积剂量的使用需要非常小心。

（4）发生心脏毒性的风险因素包括活动的或者非活动性的心血管疾病、目前或既往接受过纵膈/心脏周围区域的放射治疗，之前用过其他蒽环类药物或者蒽二酮药物、同时使用其他抑制心肌收缩功能的药物或者具有心脏毒性的药物（例如曲妥珠单抗）。除非患者的心功能得到严密的检测，否则蒽环类药物包括表柔比星不能与其他具有心脏毒性的药物同时使用。患者在停止使用其他具有心脏毒性的药物（特别是具有长半衰期的药物例如曲妥珠单抗）之后接受蒽环类药物可能也会增加发生心脏毒性的风险。已报告的曲妥珠单抗半衰期约为28-38天并且在血循环中可以持续至27周。因此，如果可能，医师应该在停用曲妥珠单抗之后的27周内避免使用以蒽环类药物为基础的治疗。如果在该时间之前需要使用蒽环类抗生素，须仔细监测心功能。

（5）对接受高累积剂量表柔比星及具有高危风险的患者应进行严格的心脏功能的监测。然而，应用低累积剂量表柔比星的患者也可能发生心脏毒性，不管是否存在心脏毒性风险因素。很有可能，表柔比星的毒性和其他蒽环类药物或者蒽二酮的毒性是可累加的。

3、血液学毒性：和其他的细胞毒药物使用时，表柔比星也可能会导致骨髓抑制。使用表柔比星前及每个周期都应进行血液学检查，包括各种白细胞的计数。剂量依赖性可逆的白细胞减少和/或粒细胞减少（中性粒细胞减少）是使用表柔比星药物最主要的血液学毒性，也是这种药物最常见的急性剂量限制性毒性。通常在高剂量治疗的时候，会发生更严重的白细胞减少和中性粒细胞减少，通常是在用药后的10到14天降到最低点；这通常是暂时的，大多数病例在第21天的时候白细胞/中性粒细胞会恢复正常。也可能发生血小板减少和贫血。严重骨髓抑制的临床表现包括发热、感染、脓毒症/败血症，感染性休克，出血，组织缺氧，甚至死亡。

5、继发性白血病：有报道使用蒽环类药物（包括表柔比星）的患者出现了继发性白血病，可伴或不伴白血病前期症状。下列情况下出现继发性白血病更为常见：当与作用机制为破坏DNA结构的抗癌药合用时；或患者既往多次使用细胞毒药物治疗；或蒽环类治疗剂量有所提升时。此类白血病的潜伏期一般为1-3年。

6、关于给药说明：

（1）静脉给药，用灭菌注射用水稀释，使其终浓度不超过2mg/ml。

（2）建议先注入生理盐水检查输液管通畅性及注射针头确实在静脉之后，再经此通畅的输液管给药。以此减少药物外溢的危险，并确保给药后静脉用盐水冲洗。

（3）表柔比星注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉输注较好。

（4）不可肌肉注射和鞘内注射。

7、对生殖系统的影响：表柔比星能破坏精子染色体，正在接受表柔比星治疗的男性患者应采取有效的避孕方法。表柔比星可能引起绝经前妇女闭经或绝经期提前。建议育龄妇女在治疗期间应避免妊娠，并采取有效避孕方式。

8、孕妇及哺乳期妇女用药：尚无定论性资料说明表柔比星对人的生育力是否有不利影响，以及对胎儿是否有致畸作用或其它有害影响。但有试验资料提示表柔比星与大多数抗肿瘤药物和免疫抑制剂类似，在特定试验条件下，在动物身上表现出致突变性和致癌性。可以降低胎儿的成活率。因此在妊娠期间不主张使用本品，哺乳期妇女禁用。

9、儿童用药：儿童用药无特殊要求。

10、老年用药：老年患者伴心功能减退者宜慎用或减量。

11、药物过量：本品总限量为按体表面积550-800mg/m²。9411名使用表柔比星治疗的患者，其中大部分为实体瘤晚期患者，当累积剂量达到550mg/m²时临床上出现明显充血性心力衰竭的患者约为0.9%；当累积剂量达到700mg/m²时临床上出现充血性心力衰竭的患者约为1.6%：当累积剂量达到900mg/m²时临床上出现明显充血性心力衰竭的患者约为3.3%。使用表柔比星辅助治疗乳腺癌，临床试验中最大累积剂量为720mg/m²。

药物相互作用

1、表柔比星可与其他抗肿瘤药物合用，但表柔比星用量应减低。联合用药时，不得在同一注射器内使用。

2、表柔比星不可与肝素混合注射，因为二者化学性质不配伍，在一定浓度时会发生沉淀反应。

3、表柔比星主要在肝脏代谢，伴随治疗中任何能引起肝功能改变的药物将会影响表柔比星的代谢、药动、疗效和/或毒性。

4、在表柔比星给药前使用紫杉醇类药物会引起表柔比星药物原形及代谢物血药浓度升高，其中代谢物既没有活性也没有毒性。当紫杉醇或多西紫杉醇类药物和表柔比星联合用药时，先给表柔比星则对其药代动力学没有影响。

药理作用

本品为细胞周期非特异性药物，其主要作用部位是细胞核。本品的作用机制与其能与DNA结合有关。细胞培养研究表明本品可迅速透入胞内，进入细胞核与DNA结合，从而抑制核酸的合成和有丝分裂。已证实表柔比星具有广谱的抗实验性肿瘤的作用，对拓扑异构酶也有抑制作用。

药代动力学

体内代谢和排泄较多柔比星快，平均血浆半衰期约40小时，主要在肝脏代谢，经胆汁排泄。48小时内，9-10％的给药量由尿排出，4天内，40％的给药量由胆汁排出，该药不通过血脑屏障。对有肝转移和肝功能受损的患者，该药在血浆中的浓度维持时间较长，故应适当减小剂量。肾功能正常与否对本品的药代动力学特性影响不大。

贮藏方法

遮光、密封保存。

有效期

48个月

执行标准

中国药典2015年版二部，国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH02502011。

鉴别

取本品适量，照盐酸表柔比星项下的鉴别（1）、（4）项试验，显相同的结果。

检查

1、酸度：取本品适量，加水制成每1ml中含盐酸表柔比星2mg的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为4.5-6.0。

2、溶液的澄清度：取本品5瓶，按标示量分别加水制成每1ml中含2mg的溶液，溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，均不得更浓。

3、有关物质：取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含盐酸表柔比星0.5mg的溶液，作为供试品溶液，照盐酸表柔比星项下的方法测定。供试品溶液色谱图中如有杂质峰（如含羟苯甲酯应除外），多柔比星酮按校正后的峰面积计算（乘以校正因子0.7）不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），多柔比星峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.8倍（0.8%），各杂质峰面积（多柔比星酮按校正后的峰面积计算）的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（2.5%）。

4、羟苯甲酯：取含量测定项下供试品溶液作为供试品溶液；取羟苯甲酯对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，按外标法以峰面积计算，如含羟苯甲酯应为标示量的80.0%-120.0%（10mg规格每瓶含羟苯甲酯2mg；50mg规格每瓶含羟苯甲酯10mg）。

5、水分：取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过4.0%。

6、含量均匀度（10mg规格）：以含量测定项下测得的每瓶含量计算，应符合规定（通则0941）。

7、无菌：取本品，用适宜溶剂溶解并稀释后，经薄膜过滤法处理，依法检查（通则1101），应符合规定。

8、降压物质与细菌内毒素：照盐酸表柔比星项下的方法检查，均应符合规定。

9、其他：应符合注射剂项下有关的各项规定（通则0102）。

含量测定

1、取本品10瓶（10mg规格），按标示量分别加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，或取本品装量差异项下的内容物（50mg规格），精密称取适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含盐酸表柔比星0.1mg的溶液，作为供试品溶液，照盐酸表柔比星项下的方法测定，按外标法以峰面积分别计算每瓶的含量，并求出10瓶的平均含量（10mg规格）或计算每1mg中盐酸表柔比星的含量（50mg规格）。

2、本品为盐酸表柔比星加适宜赋形剂或（和）抑菌剂制成的无菌冻干品，按平均含量或平均装量计算，含盐酸表柔比星（C₂₇H₂₉NO₁₁·HCl）应标示量的90.0%-110.0%。